|
LA FARMACO-TERAPIA DEI DISTURBI MINZIONALI
TRATTAMENTO DELLA IPERATTIVITA’ DETRUSORIALE
Il trattamento farmacologico del basso apparato urinario per la presenza di vescica iperattiva è di solito piuttosto efficace e rappresenta il più grande successo della urofarmacologia.
Esistono parecchi farmaci che agiscono a differenti livelli e con vari meccanismi d’azione. Il gruppo più numeroso di questi farmaci agisce diminuendo la contrattilità detrusoriale. Questi possono influenzare a tal punto la contrattilità detrusoriale da creare o da accentuare una ritenzione urinaria, specialmente se sono presenti ostruzione cervico-uretrale o ipocontrattilità detrusoriale. Si raccomanda sempre una valutazione urodinamica prima di iniziare con un trattamento farmacologico in categorie a rischio per ritenzione, come gli uomini, gli anziani, ed i pazienti neurologici.
Nei casi di difetti di svuotamento neurogeno, a volte si può cercare di ottenere di proposito una acontrattilità detrusoriale indotta farmacologicamente come strategia di trattamento, in associazione con cateterismo intermittente.
Farmaci che agiscono riducendo la contrattilità detrusoriale
Molti farmaci sono potenzialmente utilizzabili e sono stati impiegati clinicamente a tal proposito. Quasi tutti hanno in comune l’effetto anticolinergico (antimuscarinico). In alcuni casi questo rappresenta solo il meccanismo d’azione, in altri questo effetto è accoppiato ad altri.
Farmaci anticolinergici
Dal momento che la contrattilità detrusoriale è principalmente indotta da una stimolazione dei recettori parasimpatici colinergici (muscarinici) post-gangliari nella parete del detrusore da parte dell’Acetilcolina, un blocco colinergico può determinare una riduzione della contrattilità detrusoriale. In pazienti con iperattività detrusoriale, questo fatto dà come risultato un aumento della soglia ed una diminuzione dell’ampiezza delle contrazioni detrusoriali involontarie, ed un aumento della capacità funzionale della vescica. I sintomi da “riempimento” associati come frequenza, urgenza ed incontinenza da sforzo vengono così migliorati o addirittura trattati completamente.
Gli agenti anticolinergici, come i rilassanti della muscolatura liscia e gli antidepressivi triciclici con proprietà anticolinergiche, non sono selettivi per la vescica, ma sono ugualmente efficaci su altri organi come l’intestino, le ghiandole salivari, il cuore, e così via. Bisogna aspettarsi molti effetti collaterali, tra cui i seguenti: xerostomia (secchezza delle fauci), visione a macchie dovuta a problemi dell’accomodazione, stitichezza, tachicardia (dovuta a blocco del nervo operato da questi farmaci), secchezza degli occhi, nausea, ritenzione urinaria e deficit cognitivi.
Controindicazioni all’uso degli anticolinergici sono: glaucoma ad angolo chiuso, ostruzioni vescico-uretrali (rischio di ritenzione vescicale completa) e la Miastenia Gravis.
Particolari raccomandazioni per i pazienti in terapia cronica con agenti antimuscarinici sono: 1) limitazione dell’esposizione ad ambienti con alte temperature per periodi prolungati; 2) riduzione del dosaggio nell’anziano. Questi farmaci riducono la sudorazione, limitano lo scambio di calore tra il corpo e l’ambiente esterno. In più, la suscettibilità agli effetti collaterali anticolinergici aumenta con l’età, particolarmente in relazione al sistema nervoso centrale, di memoria, sonnolenza e confusione. Come regola generale, è consigliabile un dosaggio individuale del farmaco per ottenere il massimo effetto terapeutico con i minimi effetti collaterali.
Propantelina bromuro - Questo derivato dell’ammonio quaternario è stato il primo farmaco anticolinergico puro ad essere utilizzato per il trattamento dell’iperattività vescicale. Il dosaggio usuale è 15-60 mg per via orale ogni 6-8 ore (1). A questi bassi dosaggi, questo farmaco ha mostrato di ridurre i sintomi del 15% oltre il placebo. Effetti collaterali sono stati visti nel 50% dei pazienti, il 20% dei quali ha abbandonato lo studio. Non esiste più in commercio in Italia quale molecola unica.
Ossibutinina cloruro - Questa sostanza ha una potente azione mio-rilassante, così come un’azione anticolinergica ed anestetica locale (2).
E’ stato per molti anni il farmaco più largamente usato nel trattamento dell’iperattività detrusoriale, e probabilmente anche il più attivo. Ad una dose per via orale di 15 mg/die, è stata vista una riduzione dei sintomi in più dell’85% dei casi. L’incidenza degli effetti collaterali è circa pari al 68%, più comunemente con secchezza della bocca. L’efficacia e l’incidenza degli effetti collaterali sono dose-correlati, come nel caso degli agenti anticolinergici.
La dose orale usuale è 7.5-15 mg al giorno (2,5 —5 mg X 3).
Per ridurre gli effetti collaterali, una via di somministrazione alternativa è rappresentata dalla instillazione intra-vescicale di ossibutinina disciolta in soluzione fisiologica o acqua distillata (3). E’ stato dimostrato che questo rappresenta un efficace metodo di trattamento della vescica iperattiva, specialmente in pazienti con iperattività detrusoriale di origine neurogena che già utilizzano cateterismo intermittente. In questo modo, molti pazienti possono ottenere effetti benefici simili senza presentare gli effetti collaterali degli anticolinergici di solito associati con l’assunzione per via orale della ossibutinina. Una possibile spiegazione è che l’instillazione intravescicale del farmaco può prevenire la formazione del metabolita epatico, N-desetil-ossibutinina, responsabile dell’insorgenza degli effetti collaterali. Un miglioramento sintomatologico è stato dimostrato nel 55-90% della popolazione studiata. La ragione principale per interrompere la terapia è la scomodità della via di somministrazione, che richiede una preparazione preliminare del composto e l’inserimento di un catetere transuretrale.
La dose usuale è una o due compresse da 5 mg sciolte in 30 ml di acqua sterile (fisiologica normale o acqua distillata), due o tre volte al dì. Il farmaco viene mantenuto in vescica fino al successivo cateterismo o fino a che non si verifichi un episodio di incontinenza.
L’ossibutinina ad azione prolungata, che offre minori effetti collaterali della forma a rilascio immediato, non è disponibile in Italia (4)
Trospium cloruro - La sostanza è un altro derivato dell’ammonio quaternario con proprietà antimuscariniche, con efficacia documentata sulla iperattività detrusoriale neurogena (5) simile a quella esercitata dalla ossibutinina, ma con minor incidenza di effetti collaterali Il dosaggio orale utilizzato è di 20 mg due volte al dì.
Propiverina idrocloruro - Questo derivato benzilico con effetto mio-rilassante e blanda azione antimuscarinica ha un effetto favorevole documentato (6) sulla iperattività detrusoriale neurogena ed un profilo di effetti collaterali ragionevole.
Il dosaggio usuale è di 10-15 mg due o tre volte al giorno per via orale. Non è disponibile in Italia.
Flavossato idrocloruro - I risultati degli studi sull’efficacia nel trattamento dell’iperattività detrusoriale di questo agente mio-rilassante (e antimuscarinico molto debole) sono controversi, con vari studi recenti che non hanno dimostrato alcun effetto positivo. Tuttavia, è comune esperienza nella pratica clinica che gli effetti collaterali siano limitati, e che quindi un breve trial possa avere valore, specialmente in pazienti in cui sia necessario evitare gli effetti collaterali antimuscarinici.
Il dosaggio comune è di 100-200 mg, presi per via orale 3-4 volte al giorno.
Antidepressivi triciclici - I composti appartenenti a questa categoria hanno un forte effetto anticolinergico, e sono utilizzabili potenzialmente nell’aumento della capacità di serbatoio della vescica in pazienti selezionati.
Questo effetto anticolinergico è sia centrale che periferico. Questo gruppo di farmaci ha altre azioni farmacologiche. Aumentano anche le resistenze in uscita, probabilmente per il blocco del recupero della noradrenalina, ed il conseguente aumento dell’effetto alfa-adrenergico a livello della base vescicale e dell’uretra prossimale. Questi farmaci possono essere particolarmente utilizzabili in condizioni cliniche dove coesistono vescica iperattiva e deficit dello sfintere uretrale, come in alcune forme di incontinenza mista femminile e di incontinenza post-prostatectomia. Un aumento medio della pressione massima uretrale di 30 cmH2O è stato dimostrato durante la terapia con imipramina.
Un’altra azione farmacologica di questi agenti è la sedazione. Questo effetto è considerato secondario ad un effetto antistaminico. Questo fatto va tenuto presente quando questi farmaci vengono prescritti per l’iperattività detrusoriale, poichè il paziente deve essere avvertito della sonnolenza in caso di guida o di utilizzo di macchinari di altro tipo.
L’emivita di questo gruppo di farmaci è abbastanza lunga, e questo è particolarmente vero nell’anziano, che deve assumere agenti TCA ad intervallo di tempo maggiore.
Il composto più comunemente usato in questo gruppo per il trattamento della vescica iperattiva, è l’imipramina. (7) E’ stata a lungo utilizzata con successo nel trattamento della enuresi notturna primaria, ad una singola dose di 25 mg al momento di coricarsi. La dose usuale per il controllo dei sintomi della vescica iperattiva è di 25 mg tre o quattro volte al giorno nell’adulto.
Altri agenti antidepressivi triciclici utilizzati per la vescica iperattiva includono doxepina, desipramina e nortriptilina.
Oltre agli usuali effetti collaterali anticolinergici (vedi sopra), ne sono stati descritti molti altri, dovuti ad altre azioni farmacologiche di questi farmaci. Essi includono i seguenti: rash allergici, disfunzioni epatiche, agranulocitosi, debolezza, affaticamento, tremori, sedazione, ipotensione posturale, sudori, eiaculazione ritardata (per questa ragione sono di solito utilizzati per il trattamento dell’eiaculazione precoce!). Mostrano anche una significativa cardiotossicità dose-correlata. I seguenti due punti devono essere tenuti ben presenti quando si prescrivono gli antidepressivi triciclici: sono controindicati nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con inibitori della monoamino-ossidasi (rischio di severa tossicità per il SNC, così come iperpiressia, perdita di coscienza e coma!), e la sospensione della terapia deve essere graduale. Per il fatto che sono relativamente economici in confronto ai classici agenti anticolinergici e mio-rilassanti, i triciclici sono spesso l’unico possibile trattamento per la vescica iperattiva nei paesi in via di sviluppo.
Tolterodina tartrato - E’ un antagonista selettivo competitivo per i recettori muscarinici, sviluppato di recente per la manipolazione farmacologica della iperattività detrusoriale ed i sintomi correlati. Sebbene il composto sia stato commercializzato solo di recente sul mercato europeo, parecchi studi in vitro ed in vivo sono stati condotti per valutare la sua efficacia in confronto a quella dell’ossibutinina (8). I risultati globali degli studi hanno mostrato che la tolterodina ha la stessa efficacia dell’ossibutinina nel ridurre i sintomi dell’iperattività detrusoriale. Infatti, il miglioramento sintomatologico ottenuto con la tolterodina 1 mg due volte al dì, con la tolterodina 2 mg due volte al dì. e con la ossibutinina sono stati simili e statisticamente più alti che con placebo. In particolare, gli episodi di incontinenza nelle 24 ore sono stati ridotti in ogni gruppo di trattamento attivo di una media del 40-60% dal livello base. Sebbene questi dati, basati sui rilievi delle carte minzionali, sembrino dimostrare un effetto positivo simile dei due dosaggi di tolterodina, i dati urodinamici non hanno mostrato un vantaggio del dosaggio minore (1 mg) di tolterodina sul placebo. Quindi risulta preferibile il dosaggio di tolterodina più alto (2 mg due volte al giorno).
Il gruppo trattato con tolterodina 2 mg ha mostrato una incidenza più bassa di effetti collaterali rispetto al gruppo trattato con ossibutinina. Secchezza delle fauci è stata riferita nel 40% dei pazienti che hanno assunto il dosaggio pieno di tolterodina, al confronto dell’80% dei pazienti trattati con ossibutinina. Solo l’8% dei pazienti nel gruppo trattato con 2 mg di tolterodina è uscito dallo studio per gli effetti collaterali (una percentuale non tanto differente dal 5% uscito dal gruppo placebo), in confronto al 20% nel gruppo ossibutinina. La spiegazione farmacologica per la più alta tollerabilità della tolterodina si può trovare nei risultati degli studi preliminari in vitro che dimostrano che la tolterodina ha una potenza 8 volte minore della ossibutinina sui recettori muscarinici delle ghiandole salivari, mentre i due farmaci mostrano la stessa potenza come antagonisti dei recettori vescicali muscarinici.
Risultati ancora migliori, con effetti collaterali minori, sono ottenibili usando la tolterodina a rilascio prolungato (retard), usualmente al dosaggio di 4 mg al giorno, in unica somministrazione (8)
Darifenacina — E’ un’ammina terziaria ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. E’ stata sviluppata una formulazione a rilascio controllato che consente un’unica somministrazione giornaliera ad un dosaggio raccomandato di 7,5 — 15 mg./die. E’ un antagonista selettivo dei recettori muscarinici M3, dal che ci si po’ attendere un efficacia clinica sui sintomi da iperattività detrusoriale con ridota comparsa di effetti collaterali conseguenti all’azione su altri organi.
La sua efficacia è stata documentata da alcuni studi controllati (9, 10). L’effetto clinico è presente sin dall’inizio della terapia con miglioramenti rilevati già dal primo follow-up a 30 giorni, con riferimento al miglioramento dei sintomi minzionali significativo rispetto a quanto osservato con placebo. Gli effetti collaterali maggiormente osservati consistono in secchezza dell abocca, stitichezza. Comparabili al placebo gli effetti collaterali riferibili al sistema nervoso centrale e cardiovascolare.
Solifenacina — La solifenacina è un nuovo antagonista dei recettori muscarinici indicato per il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva (urgenza, frequenza minzionale, nicturia e incontinenza).
E’ marginalmente selettiva per i recettori M3 rispetto ai recettori M2 (11) con una maggiore selettività per la vescica rispetto alle ghiandole salivari (12). E’ stato dimostrato che la selettività di solifenacina per il tessuto vescicale è superiore rispetto ad altri antimuscarinici, quali tolterodina, ossibutinina (2), e questa caratteristica si riflette in un favorevole rapporto efficacia/tollerabilità volto a migliorare la compliance del paziente alla terapia.
Viene assunta in un’unica somministrazione giornaliera; il dosaggio iniziale raccomandato per il trattamento dei pazienti con sintomi di vescica iperattiva è di 5 mg una volta al giorno; viene assunta per via orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo (13,14), ed il dosaggio, se necessario, può essere aumentato a 10 mg una volta al giorno.
L’efficacia e la tollerabilità sono state studiate in numerosi studi di fase II e III, comprendendo una casistica di oltre 3700 pazienti (15, 16, 17).
Questi studi hanno dimostrato che la solifenacina 5 e 10 mg una volta al giorno è efficace nel ridurre significativamente i sintomi della vescica iperattiva (urgenza, frequenza minzionale, incontinenza e nicturia,) con un aumento associato del volume svuotato per minzione e di determinare anche un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti (18).
Solifenacina agisce rapidamente, dimostrandosi efficace già dopo 1 settimana di trattamento. La sua efficacia migliora ulteriormente con la continuazione del trattamento, viene mantenuta anche nel lungo termine, e ciò si riflette in un’ottima compliance al trattamento ed in un’ elevata percentuale di pazienti, più dell’80%, che continuano la terapia con solifenacina fino ad un anno.
Uno studio a lungo termine ha inoltre dimostrato che, al termine del trattamento con solifenacina, il 41,8% dei pazienti presentavano meno di 8 minzioni nelle 24 ore, il 60,2% era divenuto continente (non presentava più episodi di incontinenza), il 43,1% non aveva più episodi di urgenza e il 23,5% non presentava più episodi di nicturia.
Gli effetti collaterali più frequentemente riportati a seguito del trattamento sono stati quelli caratteristici del trattamento con antimuscarinici, ossia secchezza delle bocca, stitichezza e visione offuscata.
In uno studio di confronto diretto tra solifenacina e tolterodina ER 4 mg, condotto in 1355 pazienti affetti da vescica iperattiva (19), è stato dimostrato che solifenacina è statisticamente superiore a tolterodina nel determinare un miglioramento degli episodi di urgenza, incontinenza da urgenza ed incontinenza. Inoltre la percentuale di pazienti divenuti continenti al termine del trattamento è stata del 59% nel gruppo trattato con solifenacina vs 49% nel gruppo trattato con tolterodina (p=0.006). Questo dato è stato confermato dalla riduzione statisticamente significativa del numero di pannoloni utilizzati (-1.72 con solifenacina vs —1.19 con tolterodina 4 mg; p<0.0023).
Farmaci che agiscono riducendo la sensibilità detrusoriale
E’ un campo di ricerca recente e promettente. I due farmaci che sono stati a lungo testati sono la capsaicina e, meno a fondo, la resiniferatoxina. Sono ancora sotto valutazione e la loro applicazione clinica per il trattamento della vescica iperattiva, al di fuori delle condizioni di ricerca, non è ancora approvata. La loro azione si svolge attraverso la desensibilizzazione delle fibre C, che in determinate condizioni patologiche, tra le quali appunto le neuropatie, diviene il braccio afferente del riflesso minzionale: si tratta quindi di una riduzione della contrattilità detrusoriale ottenuta attraverso la sua deafferentazione.
Capsaicina - Questo farmaco è un derivato del peperoncino rosso, che ha il nome botanico di capsicum. Il composto pungente, quando applicato a tessuti sensibili (pelle, mucosa, ecc.), ha un iniziale effetto algogenico, seguito ben presto da un effetto anti-infiammatorio ed analgesico che viene usato come terapia ed è utilizzato come una crema nel trattamento topico delle lesioni dolorose da Herpes Zoster. Studi clinici hanno mostrato che l’instillazione vescicale di una soluzione di 1-2 mM/l di questo composto in alcool può essere di aiuto nel ridurre l’iperattività vescicale di origine neurogena (21), principalmente da sclerosi multipla e da traumi del midollo). Il suo meccanismo d’azione è mirato selettivamente ai recettori vanilloidi della parete vescicale, per desensibilizzare le fibre C afferenti non mieliniche da una iniziale occupazione di peptidi come la sostanza P, varie neurochinine, ecc. In condizioni normali, per esempio quando le fibre C conducono sensazione di dolore non sono influenzate dalla neurotossina capsaicina, il rilascio di queste tachichinine può causare contrazione vescicale. Inoltre, è evidente che il riflesso di svuotamento, che nell’animale intatto è mediato dalle fibre afferenti mieliniche A, in animali con lesioni midollari è mediato da fibre C che sono sensibili alla Capsaicina. L’effetto dell’instillazione di Capsaicina sull’iperattività vescicale è transitoria, con durata di solito di 2-7 mesi. Tuttavia, il trattamento è sicuro, e può essere ripetuto. l’unico effetto collaterale riportato è una breve e tollerabile sensazione di calore sovrapubico.
Resiniferatoxina - E’ un’altra neurotossina, estratta dal cactus euphorbia resinifera, che influenza le fibre C, approssimativamente 1000 volte più potente della capsaicina. I pochi studi condotti ad oggi hanno mostrato che questo farmaco, instillato in vescica di pazienti con disfunzione minzionale neurogena ad una concentrazione di 50-100 nM,(22) esercita effetti positivi, senza la sensazione di calore o dolore sovrapubica causata dalla capsaicina. Gli effetti benefici durano al massimo 3 mesi. Data la esiguità dell’esperienza maturata finora con questo farmaco, sono necessari ulteriori studi controllati per confermare il ruolo di questa terapia molto promettente.
Farmaci che agiscono sugli alfa recettori (a-1D ) vescicali
Tamsulosina- Gli antagonisti dei recettori a? adrenergici rappresentano attualmente la classe terapeutica di elezione nel trattamento dei sintomi delle basse vie urinarie dovuti a iperplasia prostatica benigna (LUTS/IPB). Numerosi studi clinici hanno dimostrato che gli a litici determinano un miglioramento dei sintomi di svuotamento mediante il blocco dei recettori a1A presenti nella prostata, uretra e collo vescicale, e dei sintomi di riempimento riducendo l’ iperattività vescicale mediante il miglioramento dell’ostruzione o probabilmente mediante il blocco dei sottotipi recettoriali a1D presenti nel detrusore e/o midollo spinale (23).
Negli ultimi anni questa classe terapeutica è stata utilizzata empiricamente anche in altri tipi di disfunzioni del basso tratto urinario quali le prostatiti.
Alcuni studi clinici hanno studiato l’effetto degli antagonisti dei recettori a? adrenergici nei disturbi minzionali neurogeni dimostrando un lieve miglioramento della sintomatologia (22-27). Tuttavia la maggior parte di questi studi sono stati condotti su casistiche limitate ed inoltre non erano controllati, né randomizzati. Abrams P. et al (28) hanno studiato l’efficacia e la sicurezza di tamsulosina, antagonista dei recettori adrenergici, altamente selettivo per i sottotipi recettoriali a1A e a1D, verso placebo in 263 pazienti con NLUTD dovuti a lesioni soprasacrali con iperattività detrusoriale neurogenica e sintomi di disreflessia autonomica. Dopo un anno di trattamento con tamsulosin la pressione massima detrusoriale era significativamente ridotta così come anche altri parametri cistometrici, quali il volume vescicale alla prima contrazione detrusoriale, la massima capacità cistometrica, il tempo di svuotamento, il volume svuotato e il residuo post minzionale erano significativamente migliorati. L’efficacia clinica del trattamento a lungo termine con tamsulosina è stata confermata anche dal miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL’INSUFFICIENZA SFINTERICA
La farmacoterapia di questo disordine è stata tradizionalmente diretta a stimolare i recettori alfa adrenergici dell’uretra prossimale. Quindi, gli agonisti alfa-adrenergici, come la fenilpropanolamina, sono stati utilizzati sin dagli anni settanta, principalmente nel trattamento conservativo della incontinenza da sforzo femminile. Più recente è la introduzione della duloxetina, che aumenta le resistenze uretrali agendo sullo sfintere striato attraverso l’inibizione competitiva del “re-uptake” della noradrenalina e della serotonina. Altra classe di farmaci utilizzata è rappresentata dagli ormoni estrogeni, dalla cui somministrazione ci si attende l’aumento delle resistenze uretrali attraverso l’effetto trofico sulle strutture uretrali, della medesima derivazione embriologica — endoderma del seno urogenitale — dell’apparato genitale.
Fenilpropanolamina cloruro - I risultati degli studi condotti sugli effetti della fenilpropanolamina sull’incontinenza da sforzo possono solo dimostrare un parziale e soggettivo aumento della continenza, ma praticamente in nessun caso una completa scomparsa. Il dosaggio impiegato è 25-100 mg. due volte al giorno, per via orale. Gli effetti collaterali includono nausea, ansietà, agitazione, insonnia, sudore, ipertensione. Dovrebbe essere usata con cautela in pazienti con ipertensione o malattie cardiache.
Imipramina - L’effetto locale sull’uretra prossimale di questo antidepressivo triciclico è già stato sottolineato. Per il suo effetto anticolinergico determina anche un aumento della resistenza allo svuotamento con un aumentato effetto adrenergico secondario all’inibizione del recupero della norepinefrina. Questa doppia azione può essere sfruttata in alcune condizioni cliniche che si presentano sia con iperattività detrusoriale che con deficit dello sfintere uretrale. Il dosaggio usuale è 25 mg tre o quattro volte al giorno, per bocca. I possibili effetti collaterali degli antidepressivi triciclici come l’imipramina sono già stati ricordati in precedenza in questo capitolo.
Estrogeni - Questa terapia serve per aumentare il collabimento uretrale nelle donne post-menopausa. Gli estrogeni coniugati (estriolo, estrone) possono essere presi sia per orale che vaginale. Il dosaggio usuale è 0.3-1.25 mg/die per bocca e 2.5-10 mg/die per somministrazione vaginale. Alcuni degli studi condotti hanno confermato alla fine un limitato effetto positivo nelle donne post-menopausa. L’estrogeno terapia è controindicata in pazienti con cancro della mammella o dell’utero.
Una revisione di Cardozo (29) ha indicato che gli estrogeni possono essere efficaci nel ridurre i sintomi di LUTS nelle donne in post-menopausa, ma non esiste evidenza di effetti sull’incontinenza urinaria.
Duloxetina - Recentemente è stato introdotto un nuovo farmaco con specifiche indicazioni per l’incontinenza urinaria femminile, la duloxetina.
Questa molecola, che è un inibitore bilanciato della ricaptazione dei neurotrasmettitori serotonina e norepinefrina, agisce con un meccanismo d'azione neuromodulatorio, che induce l'aumento del tono uretrale e il probabile aumento della capacità vescicale, riducendo così i sintomi dell'incontinenza urinaria.
Infatti, i dati raccolti nell’ambito di dieci studi in cui sono state arruolate oltre 2.000 donne affette da incontinenza urinaria da sforzo, dimostrano che, assunta 2 volte al giorno a dosi di 40 mg, riduce in modo significativo la frequenza degli episodi d’incontinenza rispetto al placebo ed è generalmente ben tollerata. L’effetto collaterale più frequente è la nausea (30, 31).
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE AUMENTATE RESISTENZE URETRALI
Vengono utilizzati farmaci atti a ridurre le resistenze della componente muscolare liscia cervico-uretrale (antagonisti degli a-recettori) o attivi sulla muscolatura striata uretrale
Farmaci alfa-antagonisti. Dal momento che il tono del muscolo liscio prostatico è mantenuto principalmente da alfa-1 adrenocettori, gli agenti che bloccano questi recettori, così conme la fenossibenzamina e la prazosina possono essere usati per i sintomi e i segni associati ad incrementate resistenze uretrali. In particolare, la fenossibenzamina è satta utilizzata nei pazienti neurologici per coadiuvare la corretta apertura del collo vescicale allo scopo di migliorare lo svuotamento vescicale. Da questi due agenti si sono sviluppati nuove formulazioni farmacologiche (farmaci alfa-litici) impiegati principalmente nella ostruzione urinaria da IPB
Gli alfa-1 adrenocettori sono rappresentati anche in altri organi, principalmente nel sistema cardiovascolare, e la loro neutralizzazione da parte di agenti antagonisti può spiegare alcuni loro effetti collaterali, quali ipotensione posturale, tachicardia ed astenia. Comunque con i più recenti farmaci alfa-litici gli effetti collaterali sono meno frequenti, più lievi e quasi mai conducono all’interruzione della terapia, specialmente dopo titolazione del dosaggio. La eiaculazione retrograda è uno degli effetti collaterali infrequenti associate all’uso terapeutico di tali sostanze. Gli alfa litici attualmente utilizzati sono Doxazosina, Alfuzosina, Terazosina, Tamsulosina. Il loro dosaggio abituale è di 4,10, 5 e 0,2 mg. rispettivamente
Farmaci attivi sulla muscolatura striata uretrale Il Diazepam è il farmaco rilassante per eccellenza della muscolatura striata. In effetti con la sua somministrazione è ottenibile un certo rilasciamento della muscolatura sfinterica striata uretrale. Gli effetti collaterali osservati consistono in atonia muscolare sistemica.
Il Baclofene è un depressore dei motoneuroni ed interneuroni spinali, sia mono che polisinaptici, dove agisce come antagonista del GABA. E’ stata provata la sua azione rilassante sulla muscolatura striata. La somministrazione intratecale si è dimostrata valida nei casi di spasticità muscolare nei pazienti neurologici.
CONCLUSIONI
La ritenzione urinaria e l’incontinenza sono due disordini complessi ed invalidanti che affliggono, in misura più o meno grave, la maggior parte i pazienti neurologici. Un work-up clinico esteso, che includa una video-urodinamica, è spesso essenziale per documentare la condizione fisiopatologica sottostante e per scegliere la terapia adeguata. Esistono molti trattamenti, più o meno invasivi, farmacologici o non farmacologici, che possono migliorare o curare questi disordini. Molti farmaci sono disponibili nel trattamento della disfunzione del basso apparato urinario, tuttavia il meccanismo d’azione, i possibili effetti collaterali, e gli effetti positivi previsti, devono essere familiari sia agli specialisti che ai generici per ottimizzare il trattamento del paziente
BIBLIOGRAFIA
1. Blaivas J.G., Labib K.B., Michalik J., Zayed A.A. Cystometric response to propantheline in detrusor hyperreflexia: therapeutic implications. J. Urol: 124: 259; 1980.
2. Kachur J.F., Peterson J.S., Carter J.P., Rzeszotarsky W.J., Hanson R.C., Noronha-Blob L. R and S enantiomers of oxybutynin: pharmacological effects in guinea pig bladder and intestine. J. Pharmacol. Exp. Ther.: 247: 867; 1988.
3. Kim Y.H., Bird E.T., Priebe M., Boone T.B. The role of oxybutynin in spinal cord injured patients with indwelling catheters. J. Urol.: 158: 2083; 1996
4. Appell R.A., Chancellor M.B., Zohrist R.H., Thomas H., Sanders S.W. Pharmacokinetics, metabolism, and saliva output during transdermal and extended-release oral oxybutynin administration in healthy subjects. Mayo Clinic Proc.: 78 (6): 696; 2003
5. Stohrer M., Bauer P., Giannetti B.M., Richter M., Burgdrfer H., Hachen H.J., Murtz G. Effects of trospium chloride on urodynamic parameters in patients with detrusor hyperreflexia due to spinal cord injuries: a multicenter placebo controlled double-blind trial. Urol. Int.: 47: 138; 1991
6. Madersbacher H., Murz G. efficacy, tolerability and safety profile of propiverine in the treatment of the overactive bladder (non neurogenic and neurogenic). World J. Urol.: 19: 324; 2001
7. Hunsballe J.M., Djurhuus J.C. Clinical options for imipramine in the management of urinary incontinence. Urol. Res.: 29: 118; 2001
8. Van Kerrebroeck P., Kreder K., Jonas U., Zinner N., Wein A — Tolterodine study group-. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology: 57 (3): 414; 2001.
9. Haab F., Stewart L., Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur. Urol: 45 (4): 420; 2004
10. Chapple C.R. Darifenacin is well tolerated and provides significant improvement in the symptoms of overactive bladder: a pooled analysis of phase III studies. J. Urol: 171 (Suppl.): 130 (487); 2004
11. Ikeda K , Kobayashi S, Suzuky M. et al :M3 recepor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn-Scmiedebergs Arch Pharmakol 2002, 336:97-103
12. Ohtake A., Ukay M., Hatanaka T, et al: In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol 2004; 492: 243-250
13. Uchida T, Krauwinkle WJ, Mulder H et al: Food does not affect the pharmacokinetic of solifenacin, a new muscarinic receptor antagonist: results of a randomized crossover trial. Br J Clin Pharm 2004, 58 (1): 4-7
14. Haab F., Cardozo L., Chapple CR. et al: Long term open-label, solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol 2005, 47: 376-384
15. Cardozo L., Lised M., Millard R. et al: Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004, 172: 1919-1924
16. Kelleher CJ, Cardozo L., Chapple CR, et al: Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int, 2005, 95: 81-85
17. Chapple CR., Rechberger T., Al-Shukri S. et al: Ransomized, double-blind placebo and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004, 93: 303-310
18. Chapple CR, Martinez-Garcia R., Selvaggi L. et al: A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005, 48: 464-470
19. Castleden C.M., Morgan B. The effects of ?-adrenoceptor agonists on urinary incontinence in the elderly. Br.J. Clin. Pharmacol.: 10: 619; 1980
20. Cruz F.Mechanisms involved in new therapies for overactive bladder. Urology: 63 (3, suppl.1): 65; 2004
21. De Seze M., Wiart L., De Seze M.P., Soyeur L., Dosque J.P., Blajezewski S. Intravesical capsaicine versus resiniferatoxin for the treatment of detrusore hyperreflexia in spinal cord injured patients: a double-blind, randomized controlled study. J. Urol.: 171 81): 251; 2004
22. Price D.: Potential mechanisms of action of superselective ?1 adrenoceptors antagonists. Eur Urol 40 (suppl 4): 5-11, 2001
23. Sullivan J, and Abrams P.: Alpha adrenoceptor antagonists in neurogenic lower urinary tract dysfunction. Urology 53 (suppl 3A): 21-28, 1999
24. Krane RJ, and Olsson CA: Phenoxybenzamine in neurogenic bladder dysfunction. II. Clinical considerations. J Urol 110: 653-656, 1973
25. Yasuda K., Yamanishi T, Kawabe K et al. The effect of urapidil on neurogenic bladder: a placebo-controlled double blind study. J Urol 156: 1125-1130, 1996
26. Swierzewski SJ, Gormley EA, Belville WD, et al: The effect of terazosin on bladder function in the spinal cord injured patients. J Urol 151: 951-954, 1994
27. Sundin T., Dahlstrom A, Norlen L. et al: The sympathetic innervation and adrenoreceptor function of the human lower urinary tract in the normal state and after parasympathetic denervation. Invest Urol 14: 322-328, 1977
28. Abrams P., Amarenco G, Bakke A, et al: Tamsulosin: efficacy and safety in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction due to suprasacral spinal cord injury. J Urol, 170: 1242-1251, 2003
29. Fantl J.A., Cardozo L., McClish D.K. estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal womwn: a meta-analysis. First report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol.: 83: 12, 1994
30. Millard R.J., Moore K., Rencken R., Yalcin I., Bump R.C. Duloxetin UI study group. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence : a four continent randomized clinical trial. BJU: 93 (3): 311; 2004
31. Van Kerrebroeck P., Abrams P., Lange R., Slack M., Wyndaele J.J., Yalcin I. Duloxetin urinary incontinence Study Group. Duloxetin versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJO
Ultimo aggiornamento il : 26/09/2008
Per ulteriori chiarimenti si puo scrivere al Prof. Francesco Pesce:
| 
